Por volta de 1675, o bandeirante Castanho Taques, após ar por Araxá (tribo indígena) e identificar as águas sulfurosas, batizou a serra do Alto Paranaíba com o nome de "Serra do Salitre", motivado pela identificação de mineral adequado a confecção da pólvora.

Nos primeiros anos do século XIX, as terras que atualmente formam o município de Serra do Salitre faziam parte de grandes sesmarias, dentre elas a pertencente ao cap. Luiz Manoel Leite, cuja sede localizava-se na Fazenda Fortaleza.

Conta a história que o cap. Luiz Manoel Leite, homem extremamente católico, em face a desavenças tida com o pároco de Santana, localidade situada perto de sua fazenda, deliberou construir uma capela em terras de sua sesmaria, para que não lhe faltasse a assistência religiosa que lhe era indispensável.

Assim é que, em julho de 1853, realizou-se a inauguração da capela que mandara levantar e que foi oferecida a São Sebastião, seu santo preferido. O padre José Caetano, que veio residir no local, na casa paroquial que lhe foi oferecida pelo referido capitão, teve seu papel de grande influência no desenvolvimento do núcleo inicial do povoado. Fundou colégios, criou o cemitério e realizou obras assistenciais que refletiram-se de imediato no crescimento local.

Em 19/08/1861 foi criado o distrito com a denominação de São Sebastião da Serra do Salitre, pertencente ao município de Patrocínio. Nesse mesmo ano foi criado e instalado o Cartório de Paz e Notas.

Em 02/11/1869, pela Lei nº 1617, o povoado elevou-se a categoria de distrito, com o nome de Serra do Salitre. Pela Lei nº 1039 de 12/12/1953 foi criado o Município de Serra do Salitre, desmembrado do Município de Patrocínio, tendo a respectiva instalação se dado em 06/01/1954, sendo nomeado intendente o Sr. Pedro Diniz Romão.