Santana teve início do agrupamento populacional em Ilha de Santana, localizada à margem do rio Amazonas, em 1753. Os primeiros habitantes eram portugueses e mestiços vindos do Pará, além de índios tucuju, comandados pelo desbravador português Francisco Portilho de Melo. Por ordem de Mendonça Furtado, foi instalado e fundado o povoado de Santana, em homenagem a Santa Ana.

Em 1946, com a descoberta do manganês em Serra do Navio por Mário Cruz, Santana experimentou um crescimento significativo. No final da década de 1950, foi construída a Estrada de Ferro do Amapá, para transporte do pessoal e escoamento da produção de manganês para o mercado externo. Um cais flutuante foi instalado em frente à Ilha de Santana, incentivando negócios e atraindo população. O distrito de Santana foi elevado à categoria de município em 1987, desmembrando-se de Macapá.

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Distrito criado com a denominação de Santana, pela Lei Municipal n.º 153, de 31-08-1981, subordinado ao município de Macapá.

Em divisão territorial datada de 1-VII-1983, o distrito de Santana figura no município de Macapá.

Elevado à categoria de município com a denominação de Santana, pela Lei Federal n.º 7.639, de 17-12-1987, desmembrado do município de Macapá. Sede no antigo distrito de Santana. Constituído de 4 distritos: Santana, Igarapé do Lago, Ilha de Santana e Portuário do Igarapé da Fortaleza.

Em divisão territorial datada de 2001, o município é constituído de 6 distritos: Santana, Anauerapucu, Igarapé do Lago, Ilha de Santana, Piaçacá e Pirativa.

Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2015.